CPT 1 Hemmung und Diabetes
Die Hemmung der CPT 1 durch Etomoxir führt zu einer verminderten Oxydation langkettiger Fettsäuren und dadurch zu einer Abnahme der Ketogenese und Glukoneogenese in der Leber. Die Glukoseoxydation in den Organen sowohl nüchterner und diabetischer Tiere (s. Lit. 11; 41) als auch bei nüchternen Gesunden und Diabetikern (s. Lit. 19; 89) wird hingegen gesteigert. Folgende biochemische Veränderungen sind u. a. dafür verantwortlich. Es kommt zu einer Erniedrigung des NADH2 / NAD Quotienten und zu einer Abnahme der Konzentration des Endproduktes – Acetyl-CoA. Da dieses das Ausgangssubstrat für die Ketogenese darstellt, ist eine unmittelbare Verminderung der Ketogenese und in deren Folge eine Senkung der Ketonkörper im Blut erklärbar. Da Acetyl-CoA ebenfalls als Aktivator der Pyruvatcarboxylase wirkt, führt dessen Verminderung zu einer Deaktivierung des Enzyms und damit zu einer verminderten Glukoneogenese via Oxalazetat.
Ein zweiter Mechanismus kommt hinzu. Das Ausgangssubstrat für die Glukoneogenese – Pyruvat – wird durch die metabolischen Veränderungen aufgrund einer erhöhte Aktivität der Pyruvatdehydrogenase (PDH) eher dem weiteren Abbau zugeführt als der Glukoneogenese. Darüber hinaus führen die metabolischen Veränderungen, die auch eine Senkung des Acetyl-CoA/CoA Qoutienten einschließen, durch Aktivierung der Phosphofruktokinase zu einem vermehrten glykolytischen Abbau der Glukose. All dies dient einer erhöhten Glukosemetabolisierung, ein Prozess, der bei insulinresistenten Zuständen, wie beim Typ 2 Diabetes, gestört ist. Es liegen eine Vielzahl von experimentellen und klinischen Ergebnissen mit Etomoxir vor, die zeigen, dass Etomoxir durch Verminderung der Insulinresistenz zu einer Stoffwechselverbesserung beim Diabetiker führt (s. Lit. 29; 55; 65; 89; 93; 113; 123; 147; 172).
Darüber hinaus zeigen sich beim Menschen eine deutliche Senkung der Triglyzeridkonzentration im Blut und eine Verbesserung des gesamten Lipidprofils. Eine Hemmung der endogenen Fettsäuresynthese und eine Hemmung der Lipolyse scheinen dafür verantwortlich zu sein (s. Lit. 83; 187). Auch wenn Etomoxir phänomenologisch zu gleichen Effekten wie Insulin führt, wirkt Etomoxir insulinunabhängig. Es gibt keine Hinweise dafür, dass Etomoxir die Sekretion des Hormons beeinflusst (s. Lit. 79), jedoch ist eine positive Beeinflussung der Insulinbindung an der Leberzellmembran beschrieben worden (s. Lit. 90).
Die antidiabetischen Effekte des Etomoxirs wurden in verschiedenen diabetischen Tiermodellen, wie STZ-diabetische Ratten, genetisch diabetischen Mäusen (db/db) und Sandratten nachgewiesen. Wie die Studien zeigten, bewirkt Etomoxir bei den Tieren eine Senkung des Nüchternglukosespiegels, der Glukoseausscheidung im Harn und eine Verbesserung des oralen Glukosetoleranztestes (s. Lit. 40; 133). Die Wirkungen waren abhängig von der Dosis und der Dauer der Behandlung. Bei einem Langzeitversuch mit genetisch diabetischen Mäusen kam es sogar zu einer Verlängerung der Lebensdauer gegenüber den unbehandelten Tieren (s. Lit. 40).
Die Ergebnisse der humanpharmakologischen und ersten Phase II Prüfungen zeigten, dass eine tägliche Dosis bis 160 mg gut verträglich ist. Die Phase II Studien zeigen außerdem eine moderate, dosisabhängige Senkung der Nüchternglukosespiegel, eine starke Senkung der Ketonkörper- und Triglyzeridkonzentrationen, eine Senkung des LDL-Cholesterols und eine Erhöhung des HDL-Cholesterols (s. Lit. 56; 65; 89).